Ratones modificados genéticamente son la esperanza para prevenir la formación de placas de ateroma en las arterias. Estas placas, cuando se vuelven inestables, son las causantes de las enfermedades cardiovasculares, que –según datos del Ministerio de Salud– son unas de las principales causas de muerte y discapacidad en nuestro país.

Cómo evitar esta inestabilidad es el objetivo del proyecto de investigación “Asociación entre la neovascularización de la adventicia arterial y la inestabilidad de la placa de ateroma”, financiado por la Secretaría de Ciencia y Técnica de la Universidad Nacional de Cuyo. En esta entrevista, su directora, la Dra. Claudia Castro, nos cuenta los detalles de este interesantísimo trabajo.

¿De qué se trata el proyecto?

Trabajamos en aquellos mecanismos que producen una enfermedad cardiovascular que afecta a gran parte de la población mundial (y, lamentablemente, la Argentina no escapa a estas estadísticas) que es la aterosclerosis.

¿Qué es la aterosclerosis?

Es una enfermedad que se da en las arterias, cuando se forman placas que van obstruyendo la luz del vaso y producen estos eventos terribles que son el infarto de miocardio y el accidente cerebro-vascular (ACV).

Las arterias coronarias y las cerebrales son las más susceptibles de sufrir estas patologías.

Es decir, la aterosclerosis es la formación de esas placas, que son como una masa formada por células –propias del vaso– y células que están en la sangre (como monocitos o macrófagos), mucho lípido (que es lo que se conoce como colesterol) y proteínas fibrosas. Es como si fueran pequeños tumores que van ocluyendo la luz del vaso y obstruyendo el paso de la sangre y, por supuesto, del oxígeno y los nutrientes que lleva la sangre también.  

¿Qué serían estas placas y cómo se producen o generan?

Las placas de ateroma van creciendo a lo largo de la vida de los individuos. Son placas que están adheridas a la pared de la arteria por donde pasa la sangre hacia la luz del vaso.

Lo que puede pasar es que esas placas vayan creciendo y obstruyan directamente la luz. Es lo que ocurre en las personas mayores que tienen un infarto. Se produce un taponamiento de la luz, se ocluye la arteria, no llega la sangre y por lo tanto, provoca una isquemia en el órgano y el evento fatal.

Isquemia es cuando no llega oxígeno al órgano, es decir, no llega sangre y por lo tanto, no llega oxígeno. Esto produce la muerte de las células y el evento fatal, que en ese caso es el infarto de miocardio.

También puede ocurrir, sobre todo en las personas más jóvenes, que las placas no sean tan grandes como para tapar todo el vaso sino que sean inestables. Entonces esas placas se rompen, se desprenden coágulos que viajan y terminan en una arteria que no está ocluida. El coágulo la tapa y pueden producir infartos súbitos o un accidente cerebro-vascular (o isquemia cerebral).

¿Qué estudian ustedes, concretamente, de esta enfermedad?

Nosotros estudiamos cuáles son los procesos que hacen que esa placa se vuelva inestable y que se desprendan estos coágulos.

¿Estas placas las tenemos todas las personas?

Sí, las placas están, las tenemos todos. Incluso hay autores que dicen que desde que uno nace comienza a formarlas.

El colesterol, tanto el que fabricamos como el que incorporamos con la dieta, contribuye a la formación de las placas. También hay muchos factores de riesgo como son el tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, tener hipertensión o diabetes. De acuerdo a cuántos de estos factores tengamos, la posibilidad de tener más placas y, sobre todo, la posibilidad de que esas placas sean inestables, es mayor.

Es decir, si una persona tiene placas pero se alimenta bien, lleva una vida saludable, difícilmente llegue a tener las patologías. Si uno suma todos estos factores de riesgo, hace que las placas sean inestables.

Por ejemplo, si un doctor encuentra esta placa en una persona pero ve que es fibrosa, está encapsulada y no tiene riego de desprenderse, no hace nada con ella, solo la controla.

Lo que nosotros buscamos son marcadores tempranos de esas placas “malas”.

¿Puede ser que hayan aumentado estas enfermedades cardiovasculares en los últimos años?

Sí, las enfermedades cardiovasculares van aumentando año a año, pero se ha avanzado en lo que se llama la prevención secundaria. Es decir que, una vez que se produjo el infarto o la enfermedad cerebro vascular, toda la medicina está abocada a ver qué hace con esa persona: hay terapias, se destapan las arterias, pero se hace una intervención sobre los efectos cuando el evento ya ocurrió.

No se ha prestado suficiente atención a la prevención primaria, es decir, que no llegue la persona al hospital con el evento. Está bien, los médicos saben qué hacer con esto, pero nosotros, lo que queremos es evitarlo. Por esto estamos estudiando los marcadores precoces para poder diagnosticar las situaciones de riesgo antes de que ocurran los accidentes o eventos fatales.

¿Cómo hacen para estudiar estos marcadores precoces?

Trabajar con arterias en mano es muy difícil. No se pueden usar métodos invasivos con personas, entonces lo que nosotros utilizamos son modelos animales.

El ratón es un animal que se utiliza mucho en las investigaciones porque se conoce su genoma perfectamente, en muchas enfermedades simula exactamente lo que ocurre en el humano, es un animal pequeño que se puede criar y mantener de forma más sencilla que otros animales y, además por su tamaño, se puede trabajar con un número interesante de animales.

Nosotros compramos, con un proyecto de la Universidad, un ratón que no tiene el gen que produce una proteína que genera uno de los transportadores de colesterol, que es el HDL (High Density Lipoproteins o lipoproteínas de densidad alta). Al no tener este gen, el ratón no puede metabolizar su colesterol en el hígado –como lo hacemos todas las personas– y lo mantiene en sangre. Esto lo convierte en un animal que tiene colesterol alto y por ello, en el transcurso de su vida, genera placas de ateroma.

Este ratón funciona como “modelo” y está modificado genéticamente en un laboratorio de Estados Unidos para que tenga esta característica. Le damos una dieta rica en grasas y aceleramos el proceso para estudiar cómo se va desarrollando la placa y si se vuelve inestable o no. A nivel sistémico, sacamos sangre, le hacemos todas las determinaciones y después llega un momento en el que lo sacrificamos, estudiamos sus arterias y vemos qué pasó con las placas que nos interesan.

¿Todos los animales con los que trabajan están modificados genéticamente?

No. Por un lado, trabajamos con animales modificados genéticamente, que se pueden adquirir en laboratorios de Estados Unidos o Europa y vienen con un certificado de que están libres de patógenos. Nosotros compramos el macho y la hembra y generamos una colonia de animales. Todas las crías de estos tienen la misma alteración genética.

Pero, por otro lado, también tenemos colonias de animales que no tienen esta mutación en su ADN y que no hacen placa de ateroma, por más que les demos grasas y demás. Entonces los comparamos y también usamos fármacos a los cuales se les puede atribuir un efecto protector de esta placa inestable. Probamos en sustancias antioxidantes, sustancias que ayudan a la sensibilidad de la insulina (que es lo que toman los diabéticos), antiinflamatorios, es decir, diferentes tipos de fármacos que creemos que tienen algún efecto benéfico para prevenir que la placa se vuelva inestable. Después, en las mismas arterias de los dos tipos de animales se estudian los efectos.

¿Qué han descubierto hasta el momento?

Una de las causas de que la placa se vuelva inestable es que le crezcan vasos que comienzan a irrigar la placa. A esto nos referimos con la neovascularización que pusimos en el título. Son nuevos vasos que entran en la placa y la vuelven mucho más inestable, porque queda más frágil y es lo que genera el coágulo que puede producir estas enfermedades.

Nosotros en este proyecto estamos probando unas proteínas –se llaman “péptidos”– que son cortitas, se sintetizan y son fáciles de administrar en los animales. Hasta ahora, todos los ensayos se han hecho en animales, todavía no se han probado en humanos y van dirigidas específicamente a una de las subunidades que generan los compuestos que pueden producir la inestabilidad de la placa.

Lo que intentamos probar es si afectan solo a la placa (es decir, si logran inhibir que se vuelva inestable) o tienen algún otro efecto colateral. Por esto, medimos en el animal una serie de parámetros para ver si han sido modificados o no a partir de suministrarle estos péptidos.

Lo que hemos podido observar hasta este momento es, en la parte bioquímica, que los animales a los que se les ha suministrado esta proteína no han sufrido ninguna alteración bioquímica colateral y sí se ha reducido la placa de ateroma.

Ahora, una de las doctoras que trabaja con nosotros en el grupo de investigación está haciendo cortes en esas arterias y analizando por técnicas de histoquímica (que es la aplicación de reacciones químicas y bioquímicas, tiñendo la sustancia que se busca o incorporando colorantes que reaccionan químicamente con ella, a fin de localizar y determinar ciertas sustancias o su actividad) van viendo cómo está esa placa, si hay vasos nuevos que se hayan formado o han aparecido ciertas proteínas que nosotros sabemos que están involucradas en la inestabilidad de la placa. Parte de estos resultados los presentamos en la Sociedad Argentina de investigación Clínica.