En un año en el que el dengue volvió a ser noticia porque el país enfrenta un brote con récord de casos y muertes, un grupo de científicos y científicas bajo la dirección de la viróloga Andrea Gamarnik, investigadora del Conicet en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, Conicet-Fundación Instituto Leloir), realizó un descubrimiento pionero, que abre la puerta al diseño de vacunas más efectivas.

Publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el estudio revela un nuevo camino que utiliza el virus del dengue para controlar la respuesta antiviral de las células humanas y poder infectarlas con éxito. No solo eso, también determinaron que esa vía de defensa viral es diferente según la variedad del virus que causa la infección (DEN1, DEN2, DEN3, o DEN4).

“Este hallazgo sobre cómo interactúan el virus del dengue y las células humanas explica también por qué los distintos tipos virales pueden causar manifestaciones clínicas diferentes”, señala Gamarnik, también jefa del Laboratorio de Virología Molecular en la Fundación Instituto Leloir (FIL). “Aunque, desde el punto de vista de la virología, sabíamos que existían diferencias, no conocíamos en detalle las causas moleculares de ellas, y esa es una de las razones por las que es difícil hacer vacunas que generen buena inmunidad para los cuatro virus al mismo tiempo”.

Una característica importante del virus del dengue es que una exposición previa a cualquiera de los cuatro serotipos puede provocar una manifestación clínica más severa si la nueva infección es con una variante diferente a la anterior. Por eso es tan importante contar con vacunas tetravalentes igualmente efectivas contra los cuatro serotipos, algo que todavía no logró ninguna de las vacunas existentes.

“Cuando un virus entra a una célula, comienza una especie de batalla campal silenciosa: el patógeno busca infectar para multiplicarse y ella se defiende gatillando su primera defensa, que son los sistemas antivirales innatos. Pero el virus también se protege y desata respuestas para contrarrestar los ataques celulares. Si el virus gana esta primera batalla de ida y vuelta, la  infección avanza, la persona puede enfermar y manifestar síntomas. En cambio, si el que triunfa es el sistema inmune de la célula, el virus desaparece y la pelea termina”, describió el proceso de infección Mora González López Ledesma, primera autora del trabajo, investigadora del Conicet en el IIBBA e integrante del grupo liderado por Gamarnik. Continuó “Nosotras descubrimos la manera en que el virus del dengue contrarresta el ataque antiviral de la célula, y lo más interesante es que ese mecanismo está activo en el DEN de tipo 2, pero no en el de tipo 4”.

Foto: Conicet

¿Por qué el hallazgo es tan interesante?

“Las vacunas aprobadas contra el dengue –y las que están en vías de aprobación– son conocidas como "tetravalentes atenuadas", es decir que su fórmula contiene a los cuatro virus (por eso, tetravalente); además, no incluye solo una parte de él, como en el caso de las vacunas que se usaron para COVID-19 con base en la proteína Spike, sino que emplean al virus entero, pero atenuado o debilitado. Con eso se apunta a proteger contra los cuatro serotipos al mismo tiempo”, respondió Gamarnik, cuyo laboratorio trabaja desde hace 20 años en el estudio del dengue. Como en estas vacunas el virus está debilitado, no puede causar enfermedad, pero sí despertar la respuesta inmune antiviral que protegerá al organismo frente al contacto con el patógeno real.

Según la especialista, en el desarrollo de las vacunas se observa que los virus atenuados del tipo 4 generan alta inmunidad, mientras que los del DEN2 no lo hacen tan bien. Eso, ahora saben, se relaciona con el descubrimiento que acaban de publicar: el de tipo 2 es más efectivo para desactivar la respuesta antiviral de la célula.

“Si conocemos los cambios que podemos hacer a nivel molecular para que el virus de tipo 2 no pueda contrarrestar la acción del sistema inmune, podremos, por medio de ingeniería genética, diseñar mejores vacunas”, especificó Gamarnik. Y añadió: “En nuestro trabajo, encontramos que, cambiando solo un aminoácido de la proteína NS5 del DEN2 (sería equivalente a sacar un ladrillo en todo el edificio de la proteína viral), podemos simular lo que ocurre en el DEN4. Con esa información, se podrían obtener mejores vacunas”.

Según los últimos datos del Ministerio de Salud de la Nación, en Argentina este año se registraron 100.675 casos de dengue, con circulación predominante de DEN2 (el 81,37 %). “Este dato es relevante, puesto que, en los tres brotes anteriores (2009, 2016 y 2020), el serotipo dominante era DEN1. Este cambio de serotipo podría representar un riesgo en cuanto al desarrollo de casos de dengue grave. De hecho, en nuestro país han circulado los cuatro serotipos en diferentes años y en distintas proporciones, lo que remarca la importancia de contar con vacunas que sean igualmente efectivas contra los cuatro serotipos de dengue”, explicó González López Ledesma.

Sorpresa en el laboratorio

La Real Academia Española define a la palabra “serendipia” como “hallazgo valioso que se produce de manera accidental o casual”. Eso fue exactamente lo que ocurrió con este nuevo mecanismo revelado del virus del dengue.

“La verdad es que no estábamos buscando lo que hallamos. Si nos lo hubiéramos propuesto, no lo hubiéramos logrado, porque era como encontrar una aguja en un pajar”, confesó Gamarnik. Contó que, en verdad, estaban llevando adelante un proyecto de investigación básica para generar conocimiento sobre cómo interactúan las proteínas del virus con las de la célula humana.

“Usamos tecnología de proteómica y pudimos medir miles y miles de interacciones. De pronto, nos llamó la atención que una proteína del virus, llamada NS5, se pegaba a otra presente en la célula y la desactivaba eliminándola. Entonces surgió la pregunta de para qué le sirve al virus eliminar a esa proteína celular. Fue así como entramos en un camino inesperado de investigaciones que nos llevó unos tres años”, aseguró Gamarnik. El trabajo comenzó antes de la irrupción de la pandemia, pero, en marzo de 2020, el equipo decidió interrumpirlo para dedicase a desarrollar herramientas que pudieran contribuir al control del nuevo coronavirus, como los kits Covidar. A mediados de 2022, se retomaron las investigaciones sobre el dengue y realizaron el descubrimiento que hoy sale publicado en PNAS, revista de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, de gran alcance internacional.

“Después de más de 20 años de trabajo con el virus del dengue, podría decir que, por su recorrido, este es uno de los avances más elegantes y bellos que hicimos: empezamos con una pregunta muy general y descubrimos algo de gran utilidad”, sintetizó Gamarnik. “Fue como haber filmado una película de suspenso sin saber el final hasta último momento. Esto es lo que tiene de apasionante la ciencia básica: uno genera preguntas basadas en la curiosidad que, cuando se responden con rigurosidad, nos llevan a lugares impensados”, concluyó.

El desafío de las vacunas

Hasta ahora, hay dos vacunas aprobadas para dengue en el país: desde 2017, la del laboratorio Sanofi Pasteur, que está indicada sólo para personas de 6 a 45 años con infección de dengue previa confirmada y que en la actualidad no se comercializa; y la recientemente autorizada de la empresa Takeda, que actúa contra los cuatro serotipos del dengue, utiliza al DEN2 como base y estará disponible recién en primavera.

Para entender bien cómo es el diseño de esta nueva vacuna, es importante saber que un virus tiene dos componentes principales: una cubierta y un material genético con la información necesaria para producir nuevos virus (igual que en el SARS-CoV-2, el material genético del virus del dengue es una sola molécula de ARN). “La vacuna de Takeda contiene la cubierta de los cuatro tipos del virus, pero por dentro, todos poseen el material genético del DEN2. En otras palabras, la composición de la vacuna es el DEN2 completo y una simulación de los otros tres tipos de dengue. En la vacuna, estos cuatro virus están atenuados, lo que quiere decir que no tienen la capacidad de causar enfermedad”, explicó Andrea Gamarnik, y agregó: “Si bien la vacuna de Takeda protege contra todos los serotipos porque, al tener las cuatro cubiertas, el sistema inmune del organismo genera anticuerpos contra cada uno de ellos, se vio que funciona muy bien contra el DEN2 y el DEN1, pero no hay mucha información sobre qué pasa con los otros dos tipos”.

En este sentido, Mora González López Ledesma enfatizó: “Hay que tener cuidado porque la respuesta inmune que se genera con la vacuna queda en la memoria celular y, si no tenemos evidencia suficiente acerca de cómo actúa en los casos de DEN3 y DEN4, no sabemos qué puede pasar ante una eventual exposición a esos virus en el futuro. Hasta ahora, los estudios de seguridad arrojaron datos alentadores, pero todavía hay pendiente información que se está recopilando. Tenemos que pensar que estas vacunas son muy difíciles de desarrollar; en este caso, ya lleva más de 15 años”.